تشخيص آزمايشگاهى سقط ‏هاى ترومبوفيليايى

مقدمه

سقط به ‏ختم حاملگى پيش از هفته بيستم و يا از دست دادن جنين با وزن كمتر از 500 گرم اطلاق می ‏شود. 


حدود 15% باردارى ‏ها در هفته چهارم تا بيستم حاملگى به ‏سقط منجر مى ‏شود، ولى آمار واقعى سقط حدود 50% است، زيرا موارد زيادى از سقط نيز در هفته ‏هاى 4-2 حاملگى اتفاق مى ‏افتد كه با قاعدگى طبيعى اشتباه گرفته مى ‏شوند. 


علت اصلى اين دسته از سقط ‏ها اختلالات كروموزومى در تقسيم ‏هاى سلولى است. 


حدود 40-30% سقط ‏ها بعد از بررسى ‏هاى هورمونى و كاريوتايپ توجيه ‏ناپذير باقى مى ‏مانند.


سقط عادتى (Habitual Abortion)


سقط عادتى به ‏سقط ‏هاى متوالى بيش از 2 بار گفته مى ‏شود. 


خطر بروز سقط در اين افراد در حاملگى ‏هاى بعدى حدود 83-73% است. 


اين احتمال در زنان مسن بيش از زنان جوان است. 


حدود 6-1% زنان سابقه سقط بيش از 2 بار را دارند و حدود 5% زنان نيز داراى سابقه سقط بيش از يك بار هستند.



سقط ‏هاى ترومبوفيليايى (Thrombophilic Abortion)


حاملگى موفق به ‏جريان خون جفتى مناسب و كافى نياز دارد. 


هرگونه اختلال در گردش خون جفتى مى ‏تواند به انفاركتوس جفت و در نتيجه سقط جنين بينجامد. 


اختلالات ديگر مثل كندى رشد داخل رحمى جنين ، مرگ داخل رحمى ،Placental abruption و پره ‏اكلامپسى نيز بر اثر اختلال در گردش خون جفتى ديده مى ‏شود. 


هر وضعيتى كه به ‏افزايش قابليت انعقاد خون  بيانجامد به ‏سقط ترومبوفيليايى منجر مى ‏شود.


 اين اختلال مى ‏تواند وراثتى يا اكتسابى باشد. 


مواردى كه وضعيت افزايش قابليت انعقاد خون ايجاد می كنند عبارتند از:


1ـ جهش فاكتور V Leiden، 


2. جهش ژن پروترومبين،


3ـ كمبود پروتئين C، 


4ـ كمبود پروتئين S، 


5ـ كمبود آنتى ‏ترومبين III، 


6ـ افزايش فيبرينوژن خون و يا ديس‏فيبرينوژنمى،


7ـ سندرم آنتى ‏فسفوليپيد ،


8ـ افزايش هموسيستئين خون. 



1) جهش فاكتور V Leiden


مهم‏ترين عامل تشكيل ترومبوز در جفت كه به ‏سقط ترومبوفيليايى منجر مى ‏شود، جهش در فاكتور V است كه آن را Factor V Leiden Mutation (FVLM) مى ‏نامند. 


در ساختمان فاكتور  Vسه ناحيه وجود دارد كه تحت فعاليت پروتئين C مى ‏شكند. 


بر اثر جهش در نوكلئوتيد شماره 1691 يك مولكول آدنين جايگزين گوانين شده و در پى آن اسيد آمينه گلوتامين جانشين آرژنين مى ‏شود. 


اين جايگزينى در يكى از نقاط اثر فعاليت پروتئين C روى مى ‏دهد و باعث مقاومت فاكتور V نسبت به ‏عمل تجزيه پروتئين  C مى ‏شود و در نتيجه فرآيند انعقاد ادامه مى ‏يابد. 


در فرم هتروزيگوت FVLM، خطر ابتلاء به ترومبوز وريدى 8 برابر افزايش يافته و در فرم هموزيگوت اين خطر تا 80 برابر افزايش مى ‏يابد. 


با مصرف قرص‏هاى ضد باردارى خطر مزبور افزايش بيشترى نيز نشان مى ‏دهد. 


جهش فاكتور  Vعامل 60-50% سقط‏هاى ترومبوفيليايى در اروپاييان است. 


برخلاف ساير علل سقط‏هاى ترومبوفيليايى كه معمولاً در سه ماهه دوم حاملگى ديده مى‏شود، FVLM در سه ماهه اول نيز با شيوع كمتر مشاهده مى ‏شود. 


همچنين اين جهش در موارد سقط‏هاى غير تكرارى در سه ماهه دوم نيز بروز مى ‏كند. 


احتمال سقط مكرر در زنانى كه داراى خواهرى با سابقه ترومبوز ناشى از  FVLM هستند زياد است. 


در زنان باردار با ژنوتيپ طبيعى فاكتورV ، ممكن است يك (APCR) موقتى ديده شود كه مى ‏تواند ناشى از وجود آنتى ‏فسفوليپيد آنتى ‏بادى (APL) باشد.


ميزان مرده ‏زايى  و سقط در زنان داراى  FVLM حدود 3-2 برابر گروه كنترل است. 


اين افراد ممكن است با مصرف دوز پايين استروژن (LD) دچار ترومبوز وريدى شوند. 


در يك مطالعه مشخص شده كه از 39 زن مبتلاء به ‏سقط مكرر،  حدود 50% داراى   FVLM بوده ‏اند كه 5 نفر از آنها با درمان آنتى ‏ترومبوتيك به ‏ترم طبيعى رسيدند. 


براى ارزيابى APCR، تست APTT در حضور و عدم حضور پروتئين C فعال شده با منشاء خارجى  انجام مى ‏شود.


 پروتئين C فعال شده با منشاء خارجى و یا  EAPCبا تجزيه فاكتور V و VIII باعث طولانى ‏تر شدن تست APTT مى ‏گردد. 


با محاسبه APC Ratio ( APC Ratio = APTT with EAPCAPTT) مى ‏توان به ‏وجود مقاومت در مقابل پروتئين C فعال شده پى برد. 


اين نسبت در افراد طبيعى بين 2 تا 3 بوده و در افراد مبتلا به  APCR كمتر از 2 است. 


به ‏طور كلى افرادى كه  APC Ratio آنها بين 1.76 تا 2.5 است حاملگى سخت ‏ترى نسبت به ‏زنانى كه داراى APC Ratio طبيعى هستند، دارند.



2) جهش ژن پروترومبين


جهش در ژن پروترومبين دومين عامل ارثى ترومبوآمبولى وريدى است. 


اين جهش باعث جايگزينى مولكول آدنين به ‏جاى گوانين مى ‏شود كه مشخصه فنوتيپى آن افزايش سطح پروترومبين پلاسما است. 


بالارفتن سطح پروتومبين باعث افزايش خطر ترومبوز مى ‏شود. 


ميزان شيوع اين جهش در افراد طبيعى 2.3% و در افرادى كه سابقه ترومبوز وريدى دارند 6.2% است.


 براى بررسى اين جهش از روش‏هاى  PCRاستفاده مى ‏شود. وجود اين جهش احتمال سقط عادتى در سه ماهه اول و سقط ‏هاى غير تكرارى تأخيرى را افزايش مى ‏دهد. 



3) كمبود پروتئين C


پروتئين C (مانند پروتئينS )، جزو فاكتورهاى ضد انعقادى وابسته به ‏ويتامين K است كه در كبد سنتز مى ‏شود. 


طى فرآيند انعقاد، ترومبين با گيرنده‏هاى موجود در سطح سلول‏هاى اندوتليال (ترومبو ماديولين) تركيب شده و تشكيل يك كمپلكس فعال آنزيمى مى ‏دهد كه باعث فعال شدن پروتئين C در جريان خون مى ‏گردد.


پروتئين C در حضور كوفاكتور خود، پروتئين S، در سطح سلول‏هاى اندوتليال و پلاكت‏ها تشكيل كمپلكسى مى ‏دهد كه اجزاء فعال آبشار انعقادى مثل فاكتور V و VIII را تجزيه مى ‏كند. 


اگر پروتئين C كاهش يابد، اين فاكتورها در خون باقى مى ‏مانند و باعث افزايش فعاليت انعقاد خون مى ‏شوند. 


ترومبين به ‏تنهايى نيز باعث فعال شدن پروتئين C مى ‏گردد و پروتئين C به ‏طور معكوس از فعال شدن پروترومبين جلوگيرى مى ‏كند.


نقص ارثى پروتئين C همانند پروتئين S و آنتى ‏ترومبين III به ‏صورت اتوزومال غالب به ‏ارث مى ‏رسد و عامل 10 تا 15% ترومبوزهاى ارثى است. 


در حالت هتروزيگوت فعاليت آن در حدود 30 تا 60% فعاليتش در افراد نرمال است و اگر سطح آن بالاتر از 50% باشد معمولاً عارضه ترومبوز به ‏وجود نمى ‏آيد. 


مهم‏ترين نشانه بالينى كاهش پروتئين C، نكروز وسيع پوست پس از مصرف وارفارين يا كومادين است.


به ‏طور اكتسابى پروتئين C در بيمارى ‏هاى كبدى (به ‏علت كاهش سنتز)، بدخيمى ‏ها، استفاده از قرص‏هاى ضد باردارى، ترومبوز، اعمال جراحى، DIC، مصرف وارفارين، مصرف  L-Asparaginase و افزايش سن (كاهش 4% به ‏ازاى هر 10 سال) كاهش مى ‏يابد.


ميزان شيوع نقص ارثى پروتئين C در جمعيت‏هاى مختلف 0.14% تا 0.5% است. 


در فرم هتروزيگوت نقص پروتئين C، پروتئين  S و آنتى ‏ترومبين III خطر ابتلاء به ‏ترومبوز وريدى 2 تا 7 برابر بيشتر مى ‏شود. 


البته كمبود آنتى ‏ترومبين III نسبت به دو عامل ديگر خطر بالاترى در بر دارد. 


ترومبوز شريانى در هر سه حالت به ‏ندرت ديده مى ‏شود. 


فرم هموزيگوت اين اختلالات با زندگى منافات دارد.  


به ‏طور كلى كمبود اين پروتئين‏ها به ‏دو شكل ديده مى ‏شود. 


در نوع اول  مقدار پروتئين‏ها كاهش مى ‏يابد ولى در نوع دوم  مقدار پروتئين‏ها طبيعى است حال آنكه فعاليت آنها كاهش نشان مى ‏دهد. 


چون فعاليت اين پروتئين‏ها اهميت بيشترى دارد بهتر است براى غربالگرى، از روش‏هاى مبتنى بر عملكرد  استفاده شود. 


براى اندازه ‏گيرى پروتئين C بايد توجه داشت كه هر عاملى كه روى زمان لخته اثر بگذارد، مانند افزايش فاكتور  VIIIدر عفونت‏ها، باعث اختلال در نتيجه آزمايش مى ‏شود. 


سنتز پروتئين C مثل پروتئين S وابسته به ‏ويتامين K است، به ‏همين علت حداقل 10 روز قبل از انجام آزمايش بيمار نبايد از داروهاى ضد انعقاد خوراكى مصرف كند. 


سطح خونى پروتئين  Cدر بدو تولد كمتر از بالغين است، به ‏تدريج طى 6 ماه افزايش يافته و سطح آن به ‏بزرگسالان نزديك مى ‏شود، اما همچنان تا 10 سالگى پايين‏تر از مقادير نرمال بزرگسالان باقى مى ‏ماند.


پس از مصرف كومادين، پروتئين C بسيار سريع‏تر از فاكتور X كاهش مى ‏يابد. 


در سرطان‏ها قدرت فعال ‏كنندگى ترومبين ترومبوماديولين بيشتر بوده و باعث مصرف پروتئين  C مى ‏شود، در نتيجه ميزان آن كاهش مى ‏يابد. 


در حاملگى سطح فاكتورهاى VIII، AT-III و پروتئين C افزايش مى ‏يابد. 



4) كمبود پروتئين S


اين پروتئين همانند پروتئين C يك فاكتور وابسته به ‏ويتامين K است و توسط سلول‏هاى كبد، مگاكاريوسيت‏ها و سلول‏هاى اندوتليال سنتز مى ‏شود. 


پروتئين S در اتصال پروتئين C به ‏فسفوليپيدها به ‏عنوان كوفاكتور عمل مى ‏كند. 


كمبود اكتسابى آن در انواع مختلفى از اختلالات خودايمنى و بيمارى ‏هاى التهابى ديده مى ‏شود. 


شيوع اختلالات ارثى آن در حدود 7/0% جمعيت است. 


در يك فرد بالغ حدود 60% پروتئين  S به  C4 binding protein متصل بوده و فقط 40% آن به ‏صورت آزاد وجود دارد كه قسمت فعال پروتئين است. 


هر عاملى كه باعث افزايش سطح C4 binding  protein شود فرم آزاد پروتئين S را كاهش مى ‏دهد. 


از آنجا كه C4  binding protein جزو پروتئين‏هاى فاز حاد است، در عفونت‏ها اين اتفاق مى ‏افتد. 


در فرم هتروزيگوت ميزان آن حدود 30 تا 60% حالت نرمال بوده و احتمال عود ترومبوز در آنها بالاتر است. 


در بدو تولد ميزان توليد پروتئين S   مانند AT-III پايين است، اما طى 6 ماه به ‏سطح بالغين مى ‏رسد. 


كمبود پروتئين S ارتباط زيادى با سقط ‏هاى غير تكرارى تأخيرى نيز دارد. 


مصرف استروژن‏ها (در حاملگى و يا مصرف قرص‏هاى ضد باردارى حاوى استروژن) سبب كاهش پروتئين S مى ‏شود. 


همچنين در بيمارى‏هاى كبدى، DIC و سندرم نفروتيك، ميزان آن كاهش مى ‏يابد.



5) كمبود آنتى ‏ترومبين Anti-Thrombin III


آنتى ‏ترومبين III يك بتا 2 ـ گلوبولين است كه توسط كبد توليد شده و يك ضد انعقاد طبيعى است كه با اتصال به heparin like glycosaminoglycans موجود در سطح سلول‏هاى اندوتليال باعث غير فعال شدن فاكتورهاى II، IX، X، XI، XII و Kallikrein مى ‏گردد و سبب مهار آبشار انعقادى مى ‏شود. 


عملكرد طبيعى سيستم انعقادى ناشى از تعادل AT-III و ترومبين است و كمبود AT-III سبب افزايش فرآيند انعقاد مى ‏شود.


 اتصال  AT-IIIبه ‏هپارين، قدرت غير فعال‏سازى آن را 20 هزار بار بيشتر مى ‏كند. 


در نتيجه تزريق هپارين با دوز معمولى تأثير بسيار كمى بر افراد مبتلاء به ‏كمبود AT-III دارد. 


با وجود اين اگر سطح AT-III فردى حدود 60% نرمال نيز باشد به ‏تزريق هپارين پاسخ مى ‏دهد.


 كمبود  AT-III يك اختلال هتروژن است كه بيش از 80 جهش مختلف سبب بروز آن مى ‏شود و به ‏صورت اتوزومال غالب انتقال مى ‏يابد. 


تمامى زيرگروه‏هاى اين اختلال داراى خطرى يكسان براى ترومبوز هستند، به ‏استثناء   Type IIc  آن كه اشكال در محل اتصال هپارين وجود داشته و خطر ترومبوز بالاترى در بر دارد به ‏طورى كه باعث ترومبوز شريانى مى ‏شود. 


خطر ابتلاء به ‏ترومبوز در حالت هتروزيگوت حدود 16% و شيوع آن بين 1 به 600 الى 1 به 5000 است. 


خطر مرده ‏زايى در اين افراد حدود 5.2 برابر بيشتر است.


 خطر ترومبوز پس از زايمان  نيز افزايش مى ‏يابد.



به ‏طور كلى افراد مبتلا به ‏كمبود AT-III حداقل در 20 سال اول زندگى خويش سابقه ‏اى از ترومبوز وريدى دارند.


سطح  AT-III به ‏طور اكتسابى در بيمارى‏هاى سيروز كبدى، اختلال كبد، كارسينوماى پيشرفته (در بيمارى‏هاى بدخيم به ‏دليل مصرف بالاى اسيدهاى آمينه جهت سنتز پروتئين‏هاى سلول‏هاى سرطانى منبع اسيدهاى آمينه كاهش مى ‏يابد)، سندرم نفروتيك، DIC و ترومبوز حاد نيز كاهش مى ‏يابد. 


قرص‏هاى ضد باردارى حاوى استروژن باعث كاهش سطح  AT-III شده ولى قرص ‏هاى ضد باردارى حاوى پروژسترون و آندروژن‏ها باعث افزايش ميزان آن مى ‏شوند. 


افراد مبتلاء به ‏كمبود AT-III بدون علامت، قبل از عمل جراحى بايد حتما داروهاى ضد انعقاد خوراكى مثل كومادين و وارفارين استفاده كنند چرا كه اين داروها با كاهش turn over اين پروتئين‏ها سطح پلاسمايى آنها را افزايش مى ‏دهند. 


همینطور سطح  AT-IIIدر هپاتيت حاد، يرقان انسدادى، كمبود ويتامين K و پيوند كليه افزايش مى ‏يابد. 


مصرف بيش از 3 روز هپارين باعث كاهش سطح  AT-III مى ‏شود. 


در اختلالات از دست‏رونده پروتئين‏ها، مثل نارسايى كليه و سوختگى ‏هاى وسيع، كه آلبومين (مولكول تقريبا هم‏وزن آن) دفع مى ‏شود سطح آن كاهش مى ‏يابد. 


شيوع نقص ارثى AT-III حدود 0.17% و سطح آن در فرم هتروزيگوت بين 75-35% سطح نرمال است. 


براى انجام آزمايش نيازى به ناشتا بودن بيمار نيست.


 يافته شايع در زنان مبتلاء به پره ‏اكلامپسى، كاهش  AT-III است. 



6) ديس‏فيبرينوژنمى (Dysfibrinogenemia)


اين اختلال از موارد نادرى است كه مى ‏تواند منجر به ‏وضعيت  Hypercoagulability شود و با شيوع 0.8% در افرادى كه سابقه ترومبوز وريدى دارند ديده مى ‏شود. 


وجود اين عارضه در 39% موارد سقط جنين و 9% مرگ داخل رحمى ديده شده است. 


بنابراین اندازه گیری سطح فیبرینوژن در این بیماران بعنوان یکی از تست های تشخیصی مطرح می باشد.



7) سندرم آنتی ‏فسفوليپيد (Anti Phospholipid Syndrome) 


اين سندرم جزء اختلالات ترومبوفيليك اكتسابى بوده و علت 15% موارد سقط جنين است. 


در اين دسته از بيمارى‏ها آنتى ‏بادى بر عليه فسفوليپيدهاى با شارژ منفى تشكيل مى ‏شود كه سردسته آنها Lupus Anticoagulant (LAC) با شيوع 10-7% در زنان مبتلا به ‏سقط مكرر و آنتى ‏كارديولپين آنتى ‏بادى (ACL) با شيوع 17-13% در زنان مبتلاء به ‏سقط مكرر است.


شيوع اين آنتى ‏بادى در جمعيت نرمال حدود 13-5% است. 


آنتی بادی LAC از كلاس IgG و  IgM بوده و در بيشتر تست‏هاى انعقادى وابسته به ‏فسفوليپيد، تداخل ايجاد مى ‏كند. 


همچنين برخلاف نام آن سبب افزايش خطر ترومبوآمبولى در in vivo مى ‏شود.


آنتی بادی LAC را مى ‏توان در نيمى از بيماران مبتلاء به SLE يافت، البته در افرادى كه هيچ‏گونه علائم تشخيصى لوپوس ندارند نيز ديده مى ‏شود. 


در زنان  LAC مثبت درمان نشده، وجود يك حاملگى سالم و زنده تقريبا غير معمول بوده و به ‏كمتر از 15% موارد مى ‏رسد و معمولاً با ساير مشكلات دوران باردارى مثل Fetal Growth Retardation، پره ‏اكلامپسى و Chorea Gravidum مرتبط است.


 اين حالت ممكن است بعد از زايمان نيز به ‏سندرم severe post partum (با علائم سه ‏گانه تب، ناراحتى قلبى و جمع شدن مايع پلور) منجر شود.


آنتى ‏كارديوليپين آنتى ‏بادى (ACL) يك نوع آنتى ‏فسفوليپيد آنتى ‏بادى است كه براى تشخيص آن در روش‏هاى ايمونواسى از كارديوليپين استفاده مى ‏شود. 


سقط خودبه ‏خودى در گروه زنان  ACL مثبت حدود 25% و در گروه ACL منفى 10% است.


آنتی بادی ACL مى ‏تواند با ترومبوز، ترومبوسيتوپنى و اختلالات نورولوژيك همراه باشد. 


در 40% بيماران مبتلاء به SLE آنتى ‏كارديوليپين وجود داشته و به ‏صورت گذرا در بيماران مبتلاء به ‏عفونت، التهاب، AIDS، سرطان، بيمارى ‏هاى خودايمنى و به ‏دنبال مصرف داروهاى پنى ‏سيلين، كلروپرومازين و فنى ‏توئين ديده مى ‏شود. 


ساز و كارهاى مختلفى كه APL توسط آنها ايجاد ترومبوز مى ‏كند عبارتند از: 


1. آنتی فسفولیپیدها مستقيما بر عليه پلاكت‏ها و اندوتليوم عروق واكنش داده و با تشكيل كمپلكس ايمنى باعث آسيب جدار عروق و نهايتا ايجاد ترومبوز مى ‏گردد. 


در سطح سلول‏هاى تروفوبلاست و سلول‏هاى اندوتليال فسفوليپيدى به ‏نام annexin V وجود داشته كه علاوه بر نقش واسط بين سلول‏هاى تروفوبلاست جفت و سلول‏هاى اندوتليال عروق خونى مادر نقش آنتى ‏ترومبوتيك نيز دارد.


آنتی بادیهای  APL با خنثى كردن annexin V در سطح سلول‏هاى تروفوبلاست سبب لانه ‏گزينى ضعيف، نقص در ايجاد گردش خونى كافى بين جنين و مادر و آسيب به ‏جدار عروق در ناحيه  Chorionic Decidual مى ‏شود و نهايتا ترومبوز ايجاد شده به ‏انفاركتوس جفت و در نتيجه سقط جنين منجر مى ‏گردد.  


2 ـ اسيد آراشيدونيك موجود در غشاء سلول‏هاى اندوتليال طى فرآيند انعقاد به ‏پروستاسيكلين (PGI2) تبديل شده و وارد جريان خون مى ‏شود. 


اين ماده نقش گشادكنندگى عروق  و مهاركننده تجمع پلاكتى دارد. 


آنتی بادی APL با مهار توليد پروستاسيكلين زمينه تشكيل لخته را افزايش مى ‏دهد.


3 ـ اسيد آراشيدونيك موجود در غشاء پلاكت‏ها طى فرآيند انعقاد، به ‏ترومبوكسان  A2 ویا (TxA2) تبديل مى ‏شود كه نقش منقبض ‏كننده عروق  و تجميع پلاكتى  دارد.  


آنتی بادی APL با افزايش آزادسازى ترومبوكسان A2، زمينه تشكيل ترومبوز را زياد مى ‏كند.


4. آنتی بادی APL، فعال ‏شدن پروتئين C توسط كمپلكس ترومبين ـ ترومبوماديولين را مهار كرده، باعث باقى ‏ماندن فاكتورهاى فعال انعقادى در جريان خون مى ‏شود و زمينه افزايش ترومبوز را فراهم مى ‏سازد و در واقع يك Acquired APC Resistance ايجاد مى ‏كند.  


سندرم آنتى ‏فسفوليپيد  زمانى تشخيص داده مى ‏شود كه فرد دو نتيجه مثبت پى ‏درپى براى آنتى فسفوليپيد آنتى ‏بادى (ACL و LAC) در دو نمونه مجزا در فاصله 12-6 هفته داشته باشد. 


مشخصات بالينى اين سندرم شامل ترومبوز وريدى ـ شريانى، ترومبوسيتوپنى، اختلالات عصبى ـ روانى و سقط‏هاى خودبه ‏خودى مكرر است.


آنتی بادی APL گاهى به ‏صورت ثانويه به ‏دنبال SLE ديده مى ‏شود و گاهى به ‏صورت اوليه بدون آنكه بيمار علامتى از بيمارى ‏هاى بافت همبندى داشته باشد مشاهده مى ‏گردد. 


ممكن است بيماران   APL  مثبت، يك تست VDRL يا RPR مثبت كاذب داشته باشند. 


آنتى ‏فسفوليپيد آنتى ‏بادى در مواردى كه تيتر  IgG بالاتر از IgM باشد، تيتر IgG خيلى بالا باشد و يا تيتر آنتى ‏بادى براى مدت طولانى (بيش از 2 ماه) بالا باقى بماند، ارزشمند است. 


آنتی بادی APL باعث طولانى شدن تست‏هاى انعقادى بر پايه فسفوليپيد مثل  PTوPTT  مى ‏شود. 


از اين تست‏ها مى ‏توان به ‏عنوان تست غربالگرى براى جداسازى آنتى ‏بادى مثبت استفاده كرد. 


هرگاه تست  APTT، به میزان 4 ثانيه بيشتر از كنترل باشد به ‏نسبت 1:1 با پلاسماى طبيعى مخلوط شده و تست تكرار مى ‏شود. اگر نتيجه APTT مجدداً بالا باشد نشان ‏دهنده وجود يك مهار كننده مثل  APL است و اگر اصلاح شود نشان ‏دهنده كمبود فاكتورهاى انعقادى است. 


بايد دقت كرد كه تست  APTT معمولى با توجه به ‏مقدار فسفوليپيد موجود در آن ممكن است طولانى نشود.


 تست تأييدى براى  LAC شامل جذب اين آنتى ‏بادى به ‏وسيله فسفوليپيدها (مثل phpspholipid  neutralization hexagonal phase) و انجام مجدد APTT است.


اگر زمان APTT اصلاح شود نشان ‏دهنده وجود LAC است.


8) هيپرهموسيستئينميا (Hyperhomocysteinemia)


هموسيستئين يك اسيد آمينه گوگردار است كه از متيونين غذايى منشاء مى ‏گيرد. 


در داخل سلول‏ها متيونين پس از دمتيلاسيون تبديل به ‏هموسيستئين شده و سپس تحت اثر آنزيم‏هاى  MTHFR و Cystathionine Synthase و Methylene  Synthase مجدداً متيله ‏شده و به ‏متيونين تبديل مى ‏شود. 


كوفاكتورهاى اين مسير آنزيمى اسيد فوليك، ويتامين B6 و ويتامين B12 هستند.


نقص ارثى در آنزيم‏هاى اين مسير كه به ‏صورت اتوزومال مغلوب به ‏ارث مى ‏رسد به ‏افزايش سطح هموسيستئين در خون منجر مى ‏شود.


افزايش هموسيستئين به ‏سطح بيشتر از 50 ميكرومول / ليتر منجر به ‏ترومبو آمبولى، آترواسكلروز در دوران كودكى شده و در زنان باردار، احتمال ابتلاء جنين به  NTDs و سقط جنين را افزايش مى ‏دهد. 


جهش G677T سبب ايجاد MTHFR حساس به حرارت شده و حدود 50% از فعاليت  آنزيم مى ‏كاهد. 


اين جهش در نژادهاى مختلف بين 15-5% ديده مى ‏شود و به ‏روش PCR مى ‏توان به ‏وجود آن پى برد. 


افزايش هموسيستئين در اين افراد با ترومبوز شريانى، CVD (سه برابر گروه نرمال) و سقط قبل از 17 هفتگى (3-2 برابر گروه نرمال) انفاركتوس جفت، Placental Abruption و زايمان زودرس همراه است.  


نقص ارثى آنزيم  Cysthathionine Synthaseنيز با شيوع 7-5% در جمعيت‏هاى مختلف ديده شده و به صورت اتوزمال مغلوب به ارث مى ‏رسد. 


مهم‏ترين علت غير ژنتيك افزايش هموسيستئين، كمبود ويتامين‏هاى B12، اسيد فوليك و  B6 است. 


بنابراين در افرادى كه وضعيت تغذيه ‏اى ضعيفى دارند مثل الكلى ‏ها، معتادان و افراد مسن، اندازه ‏گيرى هموسيستئين به ‏عنوان معيارى جهت كاهش ويتامين‏هاى فوق مورد استفاده قرار مى ‏گيرد.


از مكمل‏هاى اسيد فوليك مى ‏توان براى كاهش سطح هموسيستئين در بيماران استفاده كرد. 


كمبود اسيد فوليك كه در باردارى شايع است، مانند جهش  MTHFR مى ‏تواند سبب افزايش خطر ابتلاء به  NTDs شود.



مكانيسم عمل هموسيستئين، ايجاد جراحت‏ هاى بسيار كوچك در سطح سلول‏هاى اندوتليال به ‏طور مستقيم است كه باعث آغاز فرآيند انعقاد مى ‏شود و در نتيجه به ‏عنوان مهم‏ترين ماركر بيمارى ‏هاى عروق كرونر، مغزى و محيطى شناخته مى ‏شود. 


سطح سرمى كمتر از 12 ميكرومول / ليتر هموسيستئين مناسب بوده و سطوح بين 15-12 ميكرومول / ليتر  با خطر متوسط و بيشتر از 15 ميكرومول / ليتر آن با خطر بالا براى عوارض قلبى ـ عروقى همراه است. 


از آنجا كه هموسيستئين توسط كليه ‏ها از جريان خون حذف مى ‏شود بنابراين در نارسايى كليه به ‏دليل عدم فيلتراسيون هموسيستئين و متيونين، سطح آنها در خون افزايش مى‏ يابد. 


سطح هموسيستئين در مردان بيشتر از زنان و در افراد سيگارى بالاتر از غير سيگارى ‏ها است و در كارسينوم‏ها و هيپوتيروئيديسم نيز افزايش مى ‏يابد. 


براى اندازه ‏گيرى هموسيستئين بيمار حتما بايد بين 12-10 ساعت ناشتا باشد. 


درجه‏ بندى هايپرهموسيستئينميا شامل: نوع خفيف (24-16 ميكرومول / ليتر)، متوسط (100-25 ميكرومول / ليتر)، و شديد (100 >ميكرومول / ليتر) است. 


صحيح ‏ترين روش براى اندازه ‏گيرى سطح هموسيستئين، اندازه ‏گيرى سطح ناشتا و اندازه ‏گيرى سطح آن پس از مصرف متيونين (100 ميلى ‏گرم / كيلوگرم) است. 


اگر نقص آنزيمى مطرح باشد متيونين پس از تبديل به هموسيستئين مجددا وارد چرخه نمى ‏شود و در نتيجه سطح آن در عرض 4-2 ساعت شديداً افزايش مى ‏يابد. 


البته مصرف متيونين به ‏خصوص در زمان باردارى بايد با احتياط انجام شود چون هر عاملى سبب هيپرهموسيستئينميا شود به ‏ايجاد اختلال در عملكرد سلول‏هاى اندوتليال منجر مى  ‏گردد.  



ترومبوفيلياى مولتى ‏ژنيك (Multigenic thrombophilia)


مطالعات اخير نشان مى ‏دهد كه بروز ترومبوفيليا معمولاً يك اختلال چند ژنى است. 


وجود همزمان FVLM با جهش پروتئين  C و S، سبب افزايش تظاهرات ترومبوز مى ‏شود. 


توارث همزمان هايپرهموسيستئينميا و FVLM باعث تشديد حمله ترومبوتيك مى ‏شود.


 همچنين توارث همزمان FVLM و APL منجر به ‏ترومبوز و  RF L مى‏شود. 


احتمال مرده ‏زايى در combined thrombophilic  defects افزايش مى ‏يابد.


درمان سقط ‏هاى ترومبوفيليايى


تغييرات ترومبوتيك در جفت اكثريت زنان مبتلاء به ‏سقط و مرده ‏زايى، نشان ‏دهنده آن است كه استفاده از داروهاى آنتى ‏ترومبوتيك مى ‏تواند بسيار مفيد باشد. 


البته قبل از تعيين هرگونه استراتژى درمانى بهتر است كه فرد از لحاظ وضعيت ترومبوتيك و آنتى ‏فسفوليپيد آنتى ‏بادى‏ها مورد بررسى قرار گيرد. 


در سندرم آنتى ‏فسفوليپيد آنتى ‏بادى و FVLM استفاده مخلوطى از دوز پايين آسپرين (80 ميلى ‏گرم / روز) و هپارين (5000 واحد به ‏صورت زير جلدى دو بار در روز) پيشنهاد مى ‏شود. 


البته  PTT و پلاكت بيماران مزبور دائما بايد بررسى شود.


میزان PTT را بايد 30 الى 60 دقيقه قبل از تزريق هپارين بعدى اندازه ‏گيرى كرد. 


البته در سندرم آنتى ‏فسفوليپيدها درمان‏هاى ديگر مثل مصرف همزمان آسپرين، پردنيزون و مصرف ايمونوگلوبولين‏هاى داخل وريدى (كه باعث مهار موقتى توليد LAC مى ‏شود ولى روى ACL تأثيرى نمى ‏گذارد) نيز پيشنهاد مى ‏شود.


در كمبود پروتئين C، S و AT III از هپارين با وزن مولكولى پايين LMW-Heparin مثل Enoxaparin و يا Fragmin استفاده مى ‏شود. 


دوز مصرفى در اين بيماران 40 ميلى‏ گرم / روز است كه اگر فرد مبتلا به   Combined Thrombophilia باشد از قرص‏هاى 40 ميلى ‏گرمى، دوبار در روز استفاده مى ‏شود.  


از خصوصيات LMW - Heparin، بى ‏خطر بودن آن است، به ‏طورى كه براى كنترل دوز آن به ‏انجام تست PTT نيازى نيست. 


البته در زنانى كه سابقه ترومبوز دارند اين داروها بايد 6-4 هفته پس از زايمان هم ادامه يابد. 




: References

 Girling J., and et al. Inherited thrombophilia and pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol, 1998; 10:135-44.


Ridker DM., and et al. Factor V leiden mutation as a risk factor for recurrent pregnancy loss. Ann Intern Med, 1998; 128:100-3.


 Brenner B., and et al. Activated protein C resistance can be associated with recurrent fetal loss. Br J Haematol, 1997; 97: 551-4.


 Rai R., and et al. Second trimester pregnancy loss is associated with activated protein C resistance. Br J Haematol, 1996; 92: 489-90.


 Zivelin A., and et al. Single genetic origin for a common caucasian risk factor venous thrombosis. Blood, 1997: 397-402.


            



تاریخ انتشار: 23:42:7 1399/08/19
Shortcut keys: Prev=Right , Next=Left
سایر مطالب
چالش های آزمایشگاهی تشخیص ناباروری زنان - قسمت اول (تعاریف اولیه) آیا زنانی که غربالگری ژنتیکی قبل از لانه گزینی (Preimplantation Genetic Screening or PGS) بدنبال IVF انجام داده اند از غربالگری دوران پری ناتال معاف هستند؟ دستورالعمل NHS انگلیس برای مدیریت اختلالات انعقادی ناشی از کووید 19 ریپورت تست PCR بیماری کووید 19 اندیکاسیون های IGRA TB Test آزمایش چالش گلوکز (GCT) یافته های آزمایشگاهی در بیماران بستری مبتلا به کووید-19 بروسلوز و آزمایش های سرولوژی تشخیص تب مالت آپدیت سال 2020 انجمن سرطان آمریکا در مورد واکسن HPV نحوه پیگیری سلولهای خوش خیم اندومتر Benign Endometrial Cells (BEC) و یا سلولهای خوش خیم گلاندولار Benign Glandular Cells طبق آخرین گایدلاین ASCCP 2019 یک کامنت پراکتیکال: گزارش دهی آزمایش میکروسکوپی ادرار تست نیتریک‌اکسید بازدمی چیست؟ گایدلاین انجمن سرطان آمریکا (American Cancer Society) در مورد پیشگیری و تشخیص اولیه کانسر دهانه رحم آگلوتیناسیون و تجمع اسپرم آزمایش PTH یا اندازه گیری هورمون پاراتیروئید
رفتن به بالای صفحه